Dal romanzo Frankenstein o il Prometeo moderno (1818), di Mary Wollstonecraft Shelley e da un adattamento teatrale (1927) di Peggy Webling. Nel suo laboratorio tra le montagne svizzere, all'inizio dell'Ottocento, il medico barone Henry Frankenstein riesce a creare un essere vivente, mettendo insieme pezzi di cadaveri umani, ma la “creatura”, sobillata da un servo, si ribella, fugge, compie involontariamente alcuni crimini. Braccato dagli abitanti del villaggio, si rifugia in un mulino...

Oltre a lasciare il suo segno sul copione (è sua l'idea del mulino),Whale scelse il compatriota B. Karloff per la parte del mostro e ne affidò il trucco a Jack Pierce .Il suo modo fluido di far muovere la cinepresa ,insolito nel 1931, che valorizza le scenografie e i comportamenti dei personaggi e crea un'atmosfera di morbosa suggestione, impressionò il pubblico e sottrasse il film all'usura del tempo. Le sequenze da citare sono numerose: i funerali d'apertura; la nascita della “creatura” con il suo motivo ascensionale; l'incontro con la bambina; la folla dei contadini con le fiaccole... Come nel romanzo di M. Shelley, la colpa di Frankenstein non è di aver sfidato Dio nel creare la vita, ma nell'emularlo e nel competere con lui come padrone assoluto della “creatura”. Lo dimostra la delicata sequenza in cui nella camera dove il suo creatore l'ha rinchiuso penetra un raggio di sole, accolto dal “mostro” con un mezzo sorriso. Immediatamente Frankenstein gli toglie la luce, ossia, simbolicamente, ogni conoscenza che non venga da lui. Il vero crimine di Frankenstein è contro la società. Karloff apparve in altri 4 film del ciclo, il primo dei quali (e il migliore) è La moglie di Frankenstein (1935) diretto da Whale, mentre in House of Frankenstein (1944) e in Frankenstein 70 (1958) fa la parte del barone.